Genetic polymorphisms of drug metabolizing enzymes are one of the most common causes of individual variations in drug response. Certain therapeutic drugs such as barbiturates, diazepam, lansprazole, mephenytoin, omeprazole, proguanil and propranolol are metabolized by an important enzyme known as cytochrome P450 2C19 (CYP2C19). Two allelic variants of CYP2C19 are important mutations contributing to the poor metabolizer (PM) phenotype. CYP2C19 *2 is a splice mutation in exon 5 where a Guanine is replaced by an Adenine in nucleotide 681 of this gene associated with poor metabolism of mephenytoin. As a result of this mutation, a 40bp deletion ocurs at the beggining of exon 5 from nucleotide 643 to 682, resulting in deletion of amino acids 215 to 227. This leads to a non functional protein since it lacks the heme-binding region. This mutation accounts for 75-83% of the defective alleles in PMs. The second variant, CYP2C19 *3, consists of a nonsense mutation where a Guanine is replaced by an Adenine in exon 4, creating a stop codon at amino acid 212 and hence truncation of the protein. The associated phenotype for an individual homozygous for either allele results in a decreased response to omeprazole for Helicobacter pylori infection. The prevalence of PM for CYP2C19 is estimated to be 2-5% in Caucasians, 4-8% in Africans, 11-23% in Asians, and as high as 70% in residents of Vanuatu in Melanesia. Because of this difference, it is important to be aware of a person’s ethnicity when drugs are given, since they may be metabolized differently by different populations. Some drugs have a narrow range of effective dose before they become toxic, thus may cause an overdose in a poor metabolizer.
Prevalencia del polimorfismo del gen CYP2C19 en la población de recién nacidos puertorriqueños. February 7, 2008
De las causas más comunes de variaciones individuales en respuesta a las drogas se encuentran polimorfismos genéticos de las enzimas que las metabolizan. Los objetivos de este estudio son determinar la prevalencía (frecuencias, distribución) de variantes alélicas clínicamente relevantes (CYP2C19 *2 y CYP2C19*3) en la población de PR y finalmente determinar si la distribución para las mutaciones del gen concuerdan con la prueba de equilibrio de Hardy –Weingberg. Mi mentor es la Dra. Carmen Cadilla del Departamento de Bioquímica del Recinto de Ciencias Medicas de la UPR. Escogí un proyecto en el área de Genética porque es una de las áreas que mas me llaman la atención y además porque es un campo que esta en su total apogeo. Por ahora mi experiencia ha sido muy enriquecedora ya que he aprendido como se diseñan primers y como el programa para PCR es creado. Anteriormente había practicado las técnicas de PCR pero nunca había experimentado como se diseña. He leído varios papers acerca de mi tema y le incluyo dos de ellos en mis links. Los miembros de mi laboratorio se reúnen todos los viernes para discutir en grupo los avances de los proyectos de cada uno y para discutir papers. La meta para este semestre es analizar la mayor cantidad de muestras posibles para ambas variantes alélicas con la técnica de PCR-RFLP.
